当时桓玄的行动令原为殷仲堪党众的庾仄起兵七千人反抗，趁着接替桓伟的荆州刺史桓石康未到就袭取襄阳，震动江陵，不过不久就被桓石康等所平定 。桓玄及后又假意上表归藩，却又自已代朝廷作诏挽留自己，然后再请归藩，又要晋安帝下手诏挽留，只因桓玄喜欢炫耀这些诏文，故此常常做这些自编自导的上表和下诏事件 。另桓玄亦命人报告祥瑞出现，又想像历代般有高士出现，不惜命皇甫谧六世孙皇甫希之假扮高士，最终竟被时人称作“充隐” 。而桓玄对政令执行亦无坚定意志，常改变主意，导致政命不一，改变起来乱七八糟 。
建立桓楚
大亨元年(403年)十一月，桓玄加自己的冠冕至皇帝规格的十二旒，又加车马仪仗及乐器，以楚王妃为王后，楚国世子为太子 。十一月十八日，由卞范之写好禅让诏书并命临川王司马宝逼晋安帝抄写 。二十一日，由兼太保、司徒王谧奉玺绶，将晋安帝的帝位禅让给桓玄，随后迁晋安帝至永安宫，又迁太庙的晋朝诸帝神主至琅邪国 。及后百官到姑孰劝进，桓玄又假意辞让，官员又坚持劝请，桓玄于是筑坛告天，于十二月三日正式登位为帝，并改元“永始”，改封晋安帝为平固王，不久迁于寻阳 。
桓玄篡位以后，骄奢荒侈，游猎无道，通宵玩乐 。即使是桓伟下葬的日子，桓玄在日间哭丧但夜晚就已去游玩了，有时甚至一日之间多次出游 。又因桓玄性格急躁，呼召时都要快速，当值官员都在省前系马备用，令宫禁内烦杂，已经不像朝廷了;另桓玄又兴修宫殿、建造可容纳三十人的大乘舆 。百姓更因而疲惫困苦，民心思变 。北府旧将刘裕、何无忌与刘毅等人于是乘时举义兵讨伐桓玄 。
永始元年(404年)二月二十七日，刘裕等人正式举兵，计划在京口(今江苏镇江)、广陵(今江苏扬州市)、历阳和建康四地一同举兵 。其中刘裕派了周安穆向建康的刘毅兄刘迈报告，通知他作内应，然而刘迈惶恐，后更以为图谋被揭向桓玄报告，桓玄初封刘迈为重安侯，但后又以刘迈没有及时收捕周安穆，于是杀害刘迈和其他刘裕于建康的内应 。原于历阳举兵的诸葛长民亦被刁逵所捕，但刘裕等终也成功夺取了京口和广陵，镇守两地的桓修和桓弘皆被杀 。
刘裕率义军进军至竹里，桓玄加桓谦为征讨都督 。桓谦请求桓玄派兵攻刘裕，但桓玄畏于刘裕兵锐，打算屯兵覆舟山等待刘裕，认为对方自京口到建康后见到大军必然惊愕，且桓玄军坚守不出，对方求战不得，会自动散走 。不过桓谦坚持，桓玄就派了顿丘太守吴甫之及右卫将军皇甫敷迎击 。不过二人皆在与刘裕作战中战死，桓玄大惧，就召见一众会道术的人作法试图对抗刘裕 。后桓玄又命桓谦、何澹之屯东陵，卞范之屯覆舟山西，共以二万兵抵抗刘裕 。不过刘裕进至覆舟山东时故设疑兵，令敌方以为刘裕兵力众多，桓玄得报后更派庾赜之率兵增援诸军 。然而，因为刘裕的兵众大多是北府军出身，故桓谦军队都畏惧刘裕，未有战意，而刘裕则领兵死战，并乘风施以火攻，终击溃桓谦等 。
在桓玄派桓谦等抵抗刘裕时，其实已经萌生离去的念头，并命殷仲文准备船只 。桓谦等败后，桓玄就于三月二日与一众亲信西走 。桓玄当天没有进食，随行人员就进糙米饭给桓玄，但桓玄吞不下，年幼的桓升抱着桓玄抚慰他，更令桓玄忍不住心中悲伤 。
桓玄一行一直逃到寻阳，得江州刺史郭昶之供给其物资及军队 。后挟持晋安帝至江陵，在江陵署置百官，并且大修水军，不足一个月就已有兵二万，楼船和兵器都显得很强盛的样子 。不过桓玄西奔后怕法令不能认真执行，就轻易处以死刑，故令人心离异 。
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